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martes, 7 de junio de 2016

Terapias dirigidas a los trastornos autoinmunes

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Entrenar el sistema inmunitario para cesar el fuego sobre los tejidos nativos podría mejorar los resultados en los pacientes autoinmunes, aunque el progreso clínico va siendo lento.
Objetivo Autoinmune: Esta micrografía electrónica de transmisión en falso color (TEM) muestra una rebanada de una célula de los islotes pancreáticos de un mamífero, que es diana de una  aberrante respuesta inmune en los pacientes con diabetes tipo 1. Las manchas rojas en los espacios blancos son gránulos secretores de la membrana que contienen insulina y otras hormonas que se excretan en la sangre. (Núcleo, parte superior derecha). © SPL /Science.
A menudo la historia se repite. Hace más de 100 años, uno de los líderes mundiales inmunólogos, el premio Nobel Paul Ehrlich, dudaron de la existencia misma de la autoinmunidad, en el cual el sistema inmunológico comienza a atacar los tejidos sanos. Previendo un escenario de pesadilla, donde el cuerpo se vuelve contra sí mismo, Ehrlich razonó que sería muy improbable. Su escepticismo con respecto a este fenómeno, que se calificó de "horror autotoxicus" (literalmente, "el horror de la auto-toxicidad"), retrasó la aceptación de este concepto durante otro medio siglo, incluso habiendo ejemplos clínicos convincentes de que la inmunidad estaba fuera de control.

Un siglo de investigación básica después, los científicos ahora aceptan que la autoinmunidad de hecho existe, con consecuencias devastadoras. Se han identificado más de 20 enfermedades autoinmunes, y estos trastornos afectan a todos los órganos del cuerpo afectando a unos 50 millones de personas en América del Norte y Europa. Pero los investigadores de la autoinmunidad se enfrentan ahora a otra resistencia, una vez más, esta vez de la industria farmacéutica, que es reacia a invertir en un enfoque más específico a tratar para estos millones de pacientes.

La mayoría de los trastornos autoinmunes se caracterizan por un ataque focalizado en un órgano del sistema en particular: el cerebro y la médula espinal se inflaman en la esclerosis múltiple, la piel es atacada en la psoriasis, las articulaciones son atacadas en la artritis reumatoide, los intestinos son lesionados en la enfermedad de Crohn y en la colitis ulcerosa. En algunos casos, la autoinmunidad golpea solamente un solo tipo de células de un órgano. En la diabetes tipo 1, las células beta productoras de insulina, situadas en los islotes de Langerhans del páncreas, son destruidas o gravemente heridas. Esta especificidad de la respuesta autoinmune es el resultado de la reactividad inmune a determinados antígenos propios. Si los investigadores pueden identificar y apuntar a los antígenos, pueden, teóricamente, desarrollar terapias que ataquen el corazón de tales trastornos.

Tal aproximación de precisión podría superar un problema importante con los tratamientos de las enfermedades autoinmunes de hoy en día que, generalmente, se dirigen a los componentes críticos de nuestro sistema inmunológico, haciendo a los pacientes susceptibles a las infecciones que sus propias respuestas inmunes podrían detener normalmente. En un reciente ensayo clínico en fase 3 del inhibidor de Janus-quinasa, llamado baricitinib, el cual funciona bloqueando las vías bioquímicas clave que participan en la producción de moléculas inflamatorias, el tratamiento redujo los síntomas de la artritis reumatoide, aunque los pacientes experimentaron un aumento de dependencia de dos a cuatro veces en la incidencia del herpes zoster en comparación con placebo. 1. De igual modo, un anticuerpo parecido a una molécula adhesiva de velcro, llamado integrina α4, involucrada con los receptores de linfocitos homing al cerebro, ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de las recaídas en la esclerosis múltiple. Sin embargo, este enfoque conlleva el riesgo de una infección cerebral, a menudo fatal, conocida como leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Hasta el momento se han registrado más de 500 casos de LMP en pacientes tratados con el anticuerpo de integrina α4, llamado natalizumab (Tysabri), con una tasa global alrededor de 1 de 250 y el riesgo aumenta con el uso mensual de unas terapias orientadas más allá deun año. 2. Las terapias cuya diana son sólo esas células inmunes que atacan el tejido afectado de una enfermedad autoinmune particular, dejarían el resto del sistema inmune, incluyendo las porciones que combaten las infecciones, libres para hacer su trabajo.

Este enfoque, sin embargo, llamado terapia específica para el antígeno, aún tiene que ganar impulso. Parte del problema es que para muchas enfermedades autoinmunes, simplemente, no sabemos la identidad de los antígenos que son reconocidos y atacados por el sistema inmune. Aunque los investigadores han identificado las moléculas específicas de unas cuantas enfermedades autoinmunes, la industria farmacéutica se muestra reacia a invertir en terapias específicas de antígeno. Hasta el momento nadie ha tenido éxito con este enfoque, y por lo tanto, tales intentos se consideran "no válidos" por la industria. La falta de apoyo de la industria farmacéutica ha ralentizado el progreso hacia la validación de estas terapias dirigidas. La terapia específica para el antígeno rara vez se ha probado en seres humanos y, en los fracasos de ensayos de terapias clínicas que han testeado las terapias de antígenos específicos en la esclerosis múltiple, donde aún no tienen una comprensión convincente de los antígenos clave que impulsan la progresión de la enfermedad, han arrojado más sombras sobre nuestra capacidad para dirigirnos a cualquier enfermedad autoinmune en sus raíces.

Esta mentalidad ha obstaculizado el desarrollo de fármacos eficaces para las enfermedades autoinmunes en comparación con los avances terapéuticos para muchos otros trastornos, donde los estándares de atención ahora incluyen tratamientos que atacan a los mediadores específicos de la patogénesis. En el campo de la alergia, por ejemplo, la desensibilización inmune a los alérgenos ofensivos se acepta la práctica médica. Incluso en una enfermedad tan compleja como ciertos tipos de cáncer, los investigadores han abordado con éxito la causa fundamental del crecimiento prolífico de las células. Imatinib (Gleevec) es un fármaco ejemplar. Ataca ++leucemia mielógena crónica++ directamente en el punto de la mutación fundamental que causa el cáncer mortal.
https://es.wikipedia.org/wiki/Leucemia_mieloide_crónica

Estas terapias tan específicas pueden ser consideradas, como Ehrlich las llama, "balas mágicas". En la autoinmunidad no tenemos esas balas mágicas. El desarrollo de una terapia que apague las vías fundamentales inmunes causantes de enfermedad languidece comparado con otros enfoques que atacan a los componentes críticos de una respuesta inmune normal. De hecho, no existen terapias en el mercado destinadas a bloquear esas respuestas inmunes en el centro del proceso de la enfermedad, tan sólo para unas pocas, como la diabetes tipo 1, aunque estén progresando en ensayos clínicos en fase inicial.

Apuntando a la diabetes

Imagen: Iluminando islotes: Esta micrografía de luz compuesta de un islote pancreático muestra células beta (azul), células alfa (verde), y células delta (rojo). © Alvin Tesler /Science source

La diabetes tipo 1 es la principal enfermedad autoinmune que está preparada para un enfoque de bala-mágica. En la actualidad, la única opción de tratamiento es la insulina, una hormona peptídica, cuyo papel en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa fue descubierto hace un siglo. Aunque ha sido una terapia salvadora para los diabéticos tipo 1, la insulina no evita el largo plazo, aspectos insidiosos de la enfermedad, tales como infarto de miocardio, ictus, neuropatía, complicaciones renales y enfermedades de la retina. Sin embargo, las respuestas inmunes que subyacen a esta enfermedad generalizada han sido bien caracterizadas: ambos anticuerpos y células "asesinas" T citotóxicas atacan directamente a las moléculas que producen exclusivamente las células beta del páncreas, donde se sintetiza la insulina del cuerpo. Ahora, dos equipos de investigación, entre ellos uno que dirijo, están organizando un asalto frontal contra estas respuestas inmunes aberrantes, con resultados prometedores en ensayos clínicos tempranos.

El antígeno de las células beta (llamado un autoantígeno), objetivo en el tratamiento de la diabetes tipo 1, es la proinsulina, el precursor de polipéptido de insulina. 3. En un estudio de 2004, los investigadores siguieron a niños desde el nacimiento y encontraron que la aparición de anticuerpos de alta afinidad a la proinsulina se correlaciona con la aparición de la diabetes de tipo 1. Para inducir la tolerancia de los pacientes a su propia proinsulina y sofocar la respuesta inmune inapropiada, mis colegas y yo diseñamos un plásmido de ADN que codifica la proinsulina. Este ADN no codificante en la columna vertebral del plásmido contiene un hexanucleotide de origen natural que es un estimulador inmune, y se denomina secuencias CpG. Hemos sustituido las secuencias CpG con una secuencia de supresión hexanucleotide, llamada secuencias GpG, que son conocidas por suprimir la respuesta inmune. Se incorporó también un intron en el plásmido para mejorar la expresión de la proinsulina después de la inyección del plásmido en el músculo.

Estudios preclínicos en ratones diabéticos no obesos (NOD), en los cuales se desarrolla de forma espontánea la diabetes tipo 1, mostraron que el plásmido diseñado centraba con éxito la respuesta autoinmune y restauraba el metabolismo normal de glucosa. 5. El plásmido hizo, por inducción, la expresión de la proinsulina a través de las células presentadoras de antígeno (APCs), como los macrófagos y células musculares sin la coestimulación de las células T normales. Para activar las células T y generar una respuesta inmune, se debe presentar un antígeno como la proinsulina a la célula T mediante una célula presentadora de antígeno, en presencia de una serie de otras moléculas llamadas moléculas coestimuladoras, como la CD80 y CD86. Mediante la expresión de la proinsulina sin coestimulación, el plásmido diseñado conduce a la tolerancia inmune. (Véase la ilustración siguiente.) Después de las inyecciones intramusculares del plásmido tolerizante, los ratones NOD experimentaron una atenuación de la respuesta inmune a la proinsulina. Esto dio lugar a la restauración de la homeostasis de glucosa, reducción de inflamación de los islotes, y a la reducción de los anticuerpos dirigidos contra las células de los islotes.

Con estos resultados preclínicos en la mano, hemos fundado una compañía de biotecnología, Tolerion, para patrocinar a 80 pacientes, en un ensayo clínico controlado con placebo de EEUU., Australia y Nueva Zelanda donde los participantes recibieron 12 inyecciones semanales ya sea del plásmido tolerizante que codifica la proinsulina o un placebo. El criterio principal de valoración de la prueba, que se completó en 2012, fue medir el péptido C, una sección larga de un aminoácido 31 de la molécula de proinsulina que se escinde antes de la secreción del páncreas, como insulina. El nivel del péptido C sirve como una medida de cómo está funcionando el páncreas, y los niveles de péptido C suele disminuir con el tiempo en pacientes con diabetes tipo 1. Al final del período de inyecciones, se observó un aumento en la producción del péptido C en los individuos tratados, y una caída de péptido C en el grupo de placebo, en comparación con los niveles de péptido C al inicio del ensayo. Sospechamos que esto indica una mejora en la función de las células beta en los pacientes tratados. Las células beta que fueron dañadas, pero no destruidas, aún pueden recuperar la función cuando hay un alto el fuego y una atenuación del ataque inmunológico. Además, como los niveles de péptido C aumentaron, había una disminución correspondiente en las células T citotóxicas que reconoce proinsulina. 6.

Es importante destacar que no se vieron afectados las células T que respondían a otros antígenos. Esto sugiere que el efecto del plásmido era un antígeno específico; la tolerancia a la proinsulina se logró sin alterar la inmunidad a los antígenos virales o a otros antígenos de los islotes. Actualmente estamos planificando un ensayo de seguimiento en el que los niños con diabetes tipo 1 recibirán dosis semanales del plásmido ADN tolerizante durante un año. La investigación preclínica ha demostrado que este mismo enfoque basado en el plásmido puede proporcionar la inducción de tolerancia a otros antígenos de los islotes, incluyendo la descarboxilasa de ácido glutámico, la fosfatasa  específica de glucosa-6 de los islotes y un transportador de zinc de 5,7. Aunque el principal ataque de la diabetes tipo 1 tiene como diana la proinsulina, estas otras moléculas de células de los islotes también pueden desempeñar un papel en esta enfermedad, y a su vez, también pueden ser un objetivo.

Imagen: La diana de la diabetes Tipo 1: En los pacientes con diabetes tipo 1, el sistema inmune genera anticuerpos y activa las células T citotóxicas "asesinas", a fin de atacar las moléculas que son producidas por las células beta del páncreas. Los investigadores están desarrollando terapias que sofocan estas vías inmunes específicas para inducir tolerancia en los pacientes a sus propios autoantígenos, dejando el resto del sistema inmune intacto. Ver infografía completa: WEB | PDF Scott © Leighton

Otra emocionante estrategia de tratamiento de autoinmunidad apunta a la inducción de células reguladoras que pueden suprimir la actividad inmune no deseada. En primer postulado de Ehrlich es una forma en que el cuerpo evita que la autoinmunidad cause estragos, ahora se sabe que las células T reguladoras (Tregs) juegan un papel importante en la relajación de la respuesta inmune. El aumento gradual de la producción de este tipo de células inmunes reguladoras podría proporcionar otra vía para sofocar la respuesta autoinmune de la diabetes tipo 1.

En nuestros experimentos preclínicos con el plásmido de proinsulina, por ejemplo, los ratones NOD comenzaron a producir una célula T reguladora que secreta la citoquina inmunosupresora conocida como interleucina-10 cuando se estimula con la proinsulina. Para aprovechar este control inmunológico natural, Jeffrey Bluestone, de la Universidad de California, San Francisco, y sus colegas, extrajeron células T reguladoras de 14 diabéticos tipo 1, expandieron las células en el laboratorio, y las volvieron a infundir en los pacientes. No hubo reacciones a la infusión o efectos adversos significativos, y algunos de los receptores experimentaron un descenso lento de sus niveles de péptido C que duró hasta dos años después del tratamiento .8.

Otras terapias en ensayos clínicos de diabetes tipo 1 tienen como objetivo aumentar el número de células T reguladoras en el páncreas. Pero hasta ahora, todos estos intentos se han centrado en las células T reguladoras que no se han generado en respuesta a un antígeno específico. Por lo tanto, al igual que los tratamientos existentes para enfermedades autoinmunes, estas terapias podrían aumentar el riesgo de infección oportunista ya que puede afectar a una amplia franja de las células inmunes. Los investigadores están trabajando para perfeccionar este enfoque y apuntar a una célula reguladora que gobierne sólo las respuestas a la célula beta pancreática.

A principios de este año, por ejemplo, en la Universidad de Calgary, Pere Santamaria y sus colegas probaron dicha terapia dirigida a una variedad de modelos de autoinmunidad de ratón. Los investigadores utilizaron las nanopartículas diseñadas recubiertas con péptidos relevantes autoinmunes y partes del complejo principal de histocompatibilidad, los cuales normalmente ayudan a activar las células T citotóxicas de diseño. Sin señales coestimuladoras adicionales, estas nanopartículas desencadenaron la diferenciación in vivo de las células T autorreactivas en los antígenos específicos Tregs. En los modelos animales, las nanopartículas han resuelto diversos fenotipos autoinmunes, incluyendo la diabetes. 9. Si estos resultados se mantienen en los seres humanos, las terapias que buscan aumentar los niveles de células T reguladoras pertinentes podrían servir como otro tipo de enfoque específico de antígeno, para sofocar las respuestas inmunes aberrantes que afectan a los pacientes con diabetes tipo 1.

El tratamiento de otras enfermedades autoinmunes

Tal progreso en la diabetes tipo 1 hace esperar que un enfoque específico de antígeno podría tener éxito en el tratamiento de otras enfermedades autoinmunes para las que se conocen las vías subyacentes del sistema inmunitario. Y, gracias a muchos años de trabajo y a los avances en nuestra comprensión de la inmunidad humana, ahora hay un puñado de trastornos para los que estos detalles inmunes están saliendo a la luz.

En la gran mayoría de los individuos con miastenia gravis, por ejemplo, el sistema inmune genera anticuerpos que atacan al receptor de la acetilcolina en el lado del músculo de la sinapsis, entre las neuronas motoras y las células musculares. Estos anticuerpos son altamente patógenos; una madre embarazada con miastenia gravis puede tener un recién nacido miasténico debido a la transferencia de dichos anticuerpos anti-receptores de acetilcolina a través de la placenta. Presentando un cuerpo con el receptor de acetilcolina (AChR) sin los factores de coestimuladores necesarios para desencadenar una respuesta inmune, entonces, se puede ayudar a inducir la tolerancia del sistema inmune a este autoantígeno, y reducir o detener la producción de los anticuerpos que causan enfermedades contra los receptores de acetilcolina. De hecho, la inyección del plásmido codificante de AChR desarrollado por Tolerion, redujo la gravedad de la enfermedad de un modelo animal de la miastenia. Otros enfoques que implican la aplicación nasal de fragmentos peptídicos de AChR también han mostrado eficacia en modelos de animales. 10. A pesar de estos resultados prometedores, aún no hay terapias llevadas en ensayos clínicos.

Han habido algunos ensayos de terapia específica de antígeno en la esclerosis múltiple (EM). Específicamente, mi grupo y otros han diseñado terapias para inducir tolerancia en pacientes con EM a varias proteínas de la vaina de mielina que rodea los axones del nervio en el cableado del cerebro y la médula y que es atacado por el sistema inmune. Sin embargo, simplemente no sabemos cuál de la docena de proteínas de mielina y varias docenas de lípidos son los objetivos de la afrenta autoinmune. 11. Tal vez no debería ser sorprendente que los primeros ensayos clínicos han dado resultados decepcionantes. En 267 pacientes, en la fase 2 del ensayo de un plásmido que codifica la proteína básica de la mielina (la más importante proteína de la sustancia blanca cerebral), la reducción de lesiones cerebrales fue mucho menor que la observada con los medicamentos ya aprobados para la EM, que sofocan el sistema inmunológico ampliamente. 12.  Claramente, si uno va a tener éxito con la tolerancia específica de antígeno a la hora de tratar una enfermedad autoinmune, uno debe tener una sólida comprensión de las dianas antigénicas implicadas en la patogénesis de la enfermedad.

Desafortunadamente, estos fracasos recientes probablemente han añadido una prolongación a la resistencia de la industria farmacéutica para el desarrollo de tratamientos específicos de antígenos para la autoinmunidad. Una vez más, podemos aprender una lección de la historia. La resistencia al desarrollo de Gleevec en la década de 1990 fue feroz, y el progreso fue lento, retrasando los ensayos durante aproximadamente cinco años. El desarrollador del fármaco, Ciba Geigy (ahora Novartis), fue inicialmente reacio a llevar la droga a la clínica, con preocupaciones que van desde las toxicidades potenciales de Gleevec al pequeño tamaño del mercado. En estos días, las preocupaciones similares inundan la industria farmacéutica cuando se presenta el desarrollo de terapias específicas de antígeno para las enfermedades autoinmunes.

Con Gleevec, sus desarrolladores académicos, Brian Druker y Charles Sawyers, se enfrentaron a esta resistencia y convencieron a una de estas compañías farmacéuticas reacia a proceder. Los resultados en la clínica fueron impresionantes, los pacientes de leucemia mielógena crónica sobrevivieron y experimentaron remisiones a largo plazo de una enfermedad anteriormente fatal. Una vez que el antígeno o antígenos que son las dianas de la autoinmunidad de una enfermedad particular se han descubierto, los científicos deben tener una oportunidad similar para desarrollar terapias específicas de antígeno para esas enfermedades. Tal vez entonces se conseguirían resultados igualmente impresionantes.

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Ref. The Scientist Magazine, “Toward Targeted Therapies for Autoimmune Disorders”
Autor: Lawrence Steinman, 1 de junio 2016
Lawrence Steinman es profesor de pediatría y ciencias neurológicas de la Universidad de Stanford. Es fundador y miembro del consejo de administración de Tolerion, y es miembro de la junta directiva de Atreca y las juntas de asesoramiento científico para la Transparencia Ciencias de la Vida, Receptos (Celgene), TG Therapeutics, Raptor, y Teva.

Referencias:
  1. M.C. Genovese et al., “Baricitinib in patients with refractory rheumatoid arthritis,” New Engl J Med, 374:1243-52, 2016.
  2. C. Warnke et al., “PML: The dark side of immunotherapy in multiple sclerosis,” Trends Pharmacol Sci, 36:799-801, 2015.
  3. G.S. Eisenbarth, J. Jeffery, “The natural history of type 1 diabetes,” Arq Bras Endocrinol Metabol, 52:146-55, 2008.
  4. P. Aschenbach et al., “Mature high-affinity immune responses to (pro)insulin anticipate the autoimmune cascade that leads to type 1 diabetes,” J Clin Invest, 114:589-97, 2004.
  5. N. Solvason et al., “Improved efficacy of a tolerizing DNA vaccine for reversal of hyperglycemia through enhancement of gene expression and localization to intracellular sites,” J Immunol, 181:8298-307, 2008.
  6. B.O. Roep et al., “Plasmid encoded proinsulin preserves C-peptide while specifically reducing proinsulin specific CD8 T cells in type 1 diabetes,” Sci Transl Med, 5:191ra82, 2013.
  7. P. Gottlieb et al., “Clinical optimization of antigen specific modulation of type 1 diabetes with the plasmid DNA platform,” Clin Immunol, 149:297-306, 2013.
  8. J.A. Bluestone et al, “Type 1 diabetes immunotherapy using polyclonal regulatory T cells,” Sci Transl Med, 315:315ra189, 2015.
  9. X. Clemente-Casares et al., “Expanding antigen-specific regulatory networks to treat autoimmunity,” Nature, 530:434-40, 2016.
  10. D. Barchan et al., “Antigen-specific modulation of experimental myasthenia gravis: Nasal tolerization with recombinant fragments of the human acetylcholine receptor subunit,” PNAS, 96:8086-91, 1999.
  11. L. Steinman, “The re-emergence of antigen-specific tolerance as a potential therapy for MS,” Mult Scler, 21:1223-38, 2015.
  12. H. Garren et al., “Phase 2 trial of a DNA vaccine encoding myelin basic protein for multiple sclerosis,” Ann Neurol, 63:611-20, 2008.

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