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sábado, 8 de abril de 2017

Los relojes moleculares van afinando el cronos de la evolución humana

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El ADN contiene la historia de nuestros ancestros, desde cómo relacionamos las caras conocidas en las reuniones familiares, a como nos relacionamos nuestro remoto pasado, desde como nos relacionamos con nuestros parientes no humanos más cercanos, los chimpancés, a como los Homo sapiens se aparearon con los neandertales, y de cómo las personas migraron de África, adaptándose a nuevos entornos y estilos de vida por el camino. Además, nuestro ADN contiene también pistas sobre el calendario de eventos clave en la evolución humana.

Las mutaciones son cambios en el código de ADN, cuando una de las bases de nucleótidos (A, T, G o C) es sustituida incorrectamente por otra. Crédito: www.shutterstock.com
Cuando los científicos dicen que surgieron los humanos modernos en África, hace unos 200.000 años, y comenzaron su difusión mundial hace unos 60.000 años, ¿cómo consiguieron esas fechas? Tradicionalmente, los investigadores construían líneas de tiempo de la prehistoria humana basándose en fósiles y artefactos, que pueden ser datados directamente con métodos como la datación por radiocarbono y la datación potasio-argón. Sin embargo, estos métodos requieren de restos antiguos con ciertas condiciones de los elementos y de conservación, y no siempre es el caso. Por otra parte, los fósiles o artefactos descubiertos no son tan relevantes como marcadores de la evolución humana.

El análisis de ADN, a día de hoy de los genomas antiguos, proporciona un enfoque complementario para la datación de eventos evolutivos. Debido a que ciertos cambios genéticos se producen a un ritmo constante para una generación, estos proporcionan una estimación del tiempo transcurrido. Los cambios se acumulan como el tictac en un cronómetro, proporcionando un "reloj molecular". Mediante la comparación de secuencias de ADN, los genetistas no sólo pueden reconstruir las relaciones entre las diferentes poblaciones o especies, sino también inferir la historia evolutiva en profundas escalas de tiempo.

Los relojes moleculares son cada vez más sofisticados, gracias a la mejora de la secuenciación del ADN, herramientas analíticas y una mejor comprensión de los procesos biológicos detrás de los cambios genéticos. Mediante la aplicación de estos métodos a la creciente base de datos de ADN de diferentes poblaciones (tanto actuales como antiguos), los genetistas están ayudando a construir una línea de tiempo mucho más refinada de la evolución humana.

Los cambios que acumula el ADN

Los relojes moleculares se basan en dos procesos biológicos clave que son la fuente de toda variación heredable: la mutación y la recombinación.

Las mutaciones son cambios en las letras del código genético de ADN, por ejemplo, un nucleótido Guanina (G) se convierte en una Timina (T). Estos cambios serán heredados por las generaciones futuras si se producen en los óvulos, espermatozoides o sus precursores celulares (línea germinal). La mayoría resultados erróneos se producen cuando el ADN se copia durante la división celular, aunque otros tipos de mutaciones suceden espontáneamente o por la exposición a peligros como la radiación y los productos químicos.

En un solo genoma humano, hay cerca de 70 cambios de nucleótidos por generación, como mínimo un genoma compone seis mil millones de letras. Pero, en conjunto, durante muchas generaciones, estos cambios conducen a una variación sustancial evolutiva.

Los científicos pueden utilizar las mutaciones para estimar el tiempo de nuestras ramas en el árbol evolutivo. En primer lugar, se comparan las secuencias de ADN de dos individuos o especies, contando las diferencias neutras que no alteran las posibilidades de supervivencia ni la reproducción. Entonces, conociendo el ritmo de estos cambios, se puede calcular el tiempo necesario para acumular las muchas diferencias. Esto nos dice cuánto tiempo ha pasado desde que los individuos comparten antepasados.

Los trozos de cromosomas de tu madre y de tu padre recombinan tu ADN y lo prepara para ser transmitido. Crédito: www.shutterstock.com
Comparación de ADN entre usted y su hermano mostraría, relativamente, pocas diferencias mutacionales; dado que usted comparte antepasados, mamá y papá, de tan sólo una generación. Sin embargo, hay millones de diferencias entre los humanos y los chimpancés; nuestro último ancestro común vivió hace más de seis millones de años.

La recombinación, también conocida como sobrecruzamiento, es el otra de las formas principales en que el ADN acumula cambios con el transcurso del tiempo. Conduce a una mezcla de las dos copias del genoma (una de cada padre), la cuales están agrupadas en cromosomas. Durante la recombinación, los cromosomas correspondientes (homólogos) se alinean y cambian segmentos, por lo que el genoma que se transmite a tus hijos es un mosaico del ADN de tus padres.

En los seres humanos, se producen alrededor de 36 eventos de recombinación se producen por generación, uno o dos por cromosoma. A medida que esto sucede en cada generación, los segmentos heredados de un individuo en particular se rompen en pedazos cada vez más pequeños. Basándose en el tamaño y la frecuencia de estos trozos cruzados, los genetistas pueden estimar cuánto tiempo hace que ese individuo era tu antepasado.

Construyendo líneas de tiempo basadas ​​en los cambios

Los cambios genéticos de mutación y recombinación nos ofrecen dos relojes distintos, cada uno adaptado para la datación de diferentes eventos y escalas de tiempo evolutivas.

Debido a que las mutaciones se acumulan lentamente, este reloj funciona mejor para eventos muy antiguos, como las escisiones evolutivas entre las especies. El reloj de recombinación, por el contrario, sus tictac van a una velocidad apropiada para dataciones dentro de los últimos 100.000 años. Estos eventos "recientes" (en tiempo evolutivo) incluyen el flujo de genes entre distintas poblaciones humanas, el aumento de adaptaciones beneficiosas o la aparición de enfermedades genéticas.

El caso de los neandertales Ilustra cómo los relojes de mutación y recombinación se pueden utilizar juntos para ayudarnos a deshacernos de las complicadas relaciones ancestrales. Los genetistas estiman que hay del orden de 1,5 a 2 millones diferencias mutacionales entre los neandertales y los humanos modernos. Aplicando el reloj de mutaciones a este recuento sugiere que los grupos se dividieron inicialmente entre 750.000 y 550.000 años atrás.

El flujo de genes entre poblaciones divergentes conduce a cromosomas con ascendencia de mosaico. Como la recombinación se produce en cada generación, los fragmentos de ascendencia Neandertal en los genomas humanos modernos se hace más y más pequeña con el tiempo. Crédito: Bridget Alex, CC BY-ND
En aquella época, una población (los ancestros comunes de ambos grupos humanos) estaban separadas geográfica y genéticamente. Algunos individuos del grupo migraron a Eurasia y, con el tiempo, se convirtieron en los neandertales. Los que se quedaron en África se convirtieron en seres humanos anatómicamente modernos.

Sin embargo, sus interacciones no habían terminado: Los seres humanos modernos se extendieron también a Eurasia y se aparearon con los neandertales. Aplicando el reloj de recombinación al ADN neandertal, retenido en los humanos actuales, los investigadores estiman que ambos grupos se cruzaron hace 54.000 a 40.000 años. Cuando los científicos analizaron los fósiles de Homo sapiens, conocidos como Oase 1, que vivieron hace unos 40.000 años, encontraron grandes regiones de ascendencia neandertal incrustados en el genoma Oase, lo que sugiere que Oase tenía un ancestro Neandertal de hace sólo cuatro a seis generaciones. En otras palabras, que el tatarabuelo de Oase era un neandertal.

El desafío de los relojes inestables

Los relojes moleculares son uno de los pilares de los cálculos evolutivos, no sólo para los humanos, sino para todas las formas de organismos vivientes. Sin embargo, hay algunos factores que lo complican.

El principal desafío que surge de los ratios de mutación y recombinación no se han mantenido constantes a lo largo de la evolución humana. Estos ratios han ido en sí mismos evolucionando, por lo que varían con el tiempo y pueden diferir entre las especies e incluso entre las poblaciones humanas, pero con singular lentitud. Es como tratar de medir el tiempo con un reloj que marca a diferentes velocidades bajo diferentes condiciones.

Una de las cuestiones se refiere a un gen llamado Prdm9, que determina la ubicación de esos eventos cruzados de ADN. La variación en este gen en los seres humanos, chimpancés y ratones ha sido demostrado que altera los puntos críticos de recombinación, regiones cortas de altos ratios de recombinación. Debido a la evolución del PRDM9 y los puntos críticos, los ratios de recombinación, a escala fina, difieren entre los chimpancés y los seres humanos, y posiblemente también entre africanos y europeos. Esto implica que, a diferentes escalas de tiempo y a través de la población, el reloj recombina a frecuencias ligeramente diferentes conforme los puntos críticos evolucionan.

Otra cuestión es que los ratios de mutación varían según el sexo y la edad. Conforme los padres envejecen, transmiten a sus crías un par de mutaciones adicionales por año. El esperma de los padres de edad avanzada tienen más rondas de división celular, por lo que existen más oportunidades para las mutaciones. Las madres, por otro lado, transmiten menos mutaciones (alrededor de 0,25 por año) porque los óvulos de la hembra están en su mayoría formados al mismo tiempo, antes de su propio nacimiento. Los ratios de mutación también dependen de factores como el inicio de la pubertad, la edad de reproducción y la tasa de producción de esperma. Estos rasgos de la historia de vida varían en los primates vivos y, probablemente, también difiere entre las especies extintas de ancestros humanos.

En consecuencia, en el transcurso de la evolución humana, el ratio de mutación promedio parece haber disminuido de manera significativa. El ratio promedio a lo largo de millones de años, desde la separación de los seres humanos y los chimpancés, se ha estimado en alrededor de 1x10⁻⁹ mutaciones por sitio y año (aproximadamente seis letras de ADN alteradas por año). Este ratio se determina dividiendo el número de diferencias de nucleótidos entre humanos y otros simios por la datación de sus divisiones evolutivas, tal como se infiere a partir de lod fósiles. Es como un cálculo de la velocidad de conducción dividiendo la distancia recorrida por el tiempo transcurrido. Pero cuando los genetistas miden directamente las diferencias de nucleótidos entre los padres y los niños que viven (usando genealogías humanas), el ratio de mutación es la mitad de la otra estimación: unos 0.5x10⁻⁹ por sitio y año, o de sólo unas tres mutaciones por año.

Un árbol evolutivo muestra la divergencia y el entrecruzamiento fechas que los investigadores estiman con los métodos de reloj molecular para estos grupos. Crédito: Bridget Alex, CC BY-ND
Para la divergencia entre neandertales y humanos modernos, el ratio más lento ofrece una estimación entre 765.000 a 550.000 años. El ratio más rápido, sin embargo, sugeriría la mitad de ese tiempo, hace 380.000 a 275.000 años: una gran diferencia.

Para resolver la cuestión de qué ratio usar cuándo y a quienes, los investigadores han desarrollados nuevos métodos de reloj molecular, que aborden los desafíos de la evolución de los ratios de mutación y recombinación.

Nuevos enfoques para una mejor datación

Un enfoque consiste en centrarse en las mutaciones que surgen a un ritmo constante, independientemente del sexo, edad y especie. Esto puede ser el caso de un tipo especial de mutación que los genetistas llaman transiciones CpG, por el cual el nucleótidos C se convierten espontáneamente en T. Debido a que la mayoría de las transiciones CpG no dan como resultado errores de copia de ADN durante la división celular, sus ratios deben ser principalmente independientes de las variables históricas de vida y, presumiblemente, más uniforme en el tiempo.

Centrándose en las transiciones CpG, los genetistas estimaron recientemente que la división entre los seres humanos y los chimpancés se produjo hace 9,3 a 6,5 millones de años atrás, lo cual concuerda con la edad esperada a partir de los fósiles. Mientras que en las comparaciones entre especies, estas mutaciones parecen ocurrir más como un reloj de otro tipo, aún no completamente estable.

Otro enfoque es el desarrollo de modelos que ajustan el ratio del reloj molecular basándose en el sexo y otras características del ciclo de vida. Usando este método, los investigadores calculan que la divergencia chimpancé-humano es consistente con la estimación CpG y las fechas fósiles. El inconveniente aquí es que, cuando se trata de especies ancestrales, no podemos estar seguros de sus rasgos históricos de vida, como la edad de pubertad o la duración de una generación, dando lugar a cierta incertidumbre en las estimaciones.

Comparando el cromosoma 6 de un fosil Oase 40.000 años con un  humano actual. Las bandas azules representan segmentos de ADN Neandertal de un entrecruzamiento pasado. Los segmentos Oase son más largos porque él tenía un ancestro Neandertal de sólo 4 a 6 generaciones antes de él, basándonos en estimaciones del reloj de recombinación. Crédito: Bridget Alex, CC BY-ND
La solución más directa proviene del análisis de ADN antiguo recuperados de los fósiles. Debido a que los especímenes fósiles son datados de forma independiente por métodos geológicos, los genetistas pueden utilizarlos para calibrar los relojes moleculares durante un período de tiempo dado o poblacional.

Esta estrategia ha resuelto un reciente debate sobre el momento de nuestra divergencia con los neandertales. En 2016, los genetistas extrajeron el ADN antiguo, de fósiles de hace 430.000 años de edad de antepasados ​​neandertales, después de su separación del linaje del Homo sapiens. Al saber dónde pertenecen estos fósiles en el árbol evolutivo, los genetistas pudieron confirmar que durante este período de la evolución humana, la ratio más lenta del reloj molecular de 0.5x10⁻⁹ proporciona fechas precisas. Esto hace que la división entre Neandertal y humano moderno se sitúe entre 765.000 a 550.000 años.

En cuanto los genetistas resuelvan las complejidades de los relojes moleculares y puedan secuenciar más genomas, estemos preparados para aprender más que nunca sobre la evolución humana, directamente de nuestro ADN.

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Traducido por Pedro Donaire
Ref. Phys.Org, 7 abril 2017
Fuente: The Conversation, por Bridget Alex y Priya Moorjani

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